浅析氘代鲁索替尼美国专利无效案——Case IPR2017-01256

Incyte公司（下称“请求人”，鲁索替尼的原研公司）针对CONCERT公司（下称“专利权人”，氘代鲁索替尼专利权人）美国专利号US9,249,149 B2（下称“涉案专利”）的氘代鲁索替尼化合物专利向PTAB提出了无效请求。

一、案情介绍

涉案专利中主要涉及通式中的三个化合物：

请求人初始时提起无效的理由和证据如下：

上述证据中用到的四个公开出版物分别公开了以下的信息：

D1-Jakafi处方信息中公开了：鲁索替尼是一种FDA批准的药物；
D2-Shilling中公开了鲁索替尼中的代谢热点位置（Y2和Y3位）；
D3-Concert Backgrounder中公开了：氘取代有可能产生具有改善的安全性、耐受性和功效的新化学实体，并且可基于已知功效和安全性的药物用于形成氘代化合物可解决临床验证的靶标。……应选择具有"代谢热点"的化合物，并应在部分或所有代谢热点中进行氘代。
D4-Rodgers（请求人公司的鲁索替尼化合物专利）公开了：
1）覆盖了鲁索替尼的化合物通式；
2）权利要求1-3分别保护鲁索替尼化合物及其R型和S型的对映体；
3）在该专利（D4）的说明书第【0266】段公开了本发明的化合物还可以包括在中间体或化合物中出现的原子的所有同位素，包括同位素氘。

请求人首次提出的无效理由分别为：

最初，请求人是以上述的一个可预见性和两个显而易见性为理由请求启动IPR程序，但上述理由均被PTAB驳回，PTAB并未针对上述请求启动IPR程序。PTAB认为，可预测性要求"在单个现有技术参考文献中找到明确或固有描述的权利要求书中阐述的每个要素（新颖性要求）。请求人称，鲁索替尼上有18个H,分别位于10个可以被氘代的位点，潜在的氘代类似物有210-1个，也就是1023个，本领域技术人员能够预见到其中的每一个氘代类似物。但PTAB并未被请求人的观点说服。PTAB在这一点上支持专利权人的观点，即D4（Rodgers）宽泛地指出，本发明的化合物还可以包括“中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素……例如，氢的同位素包括氚和氘”。可见，氘（与氚一起）只是氢同位素的一个例子。然而，D4（Rodgers）中没有关注这个具体的例子，更不用说该例子中的氘选项或氚选项了。因此，PTAB认为请求人没有充分证明D4（Rodgers）将氘确定为一种首选同位素以缩小鲁索替尼类似物的范围。因此，PTAB认为Ground 2不具有说服力。

请求人进一步请求复审两个显而易见性的理由，该复审被受理。2018年4月9日，PTAB对针对权利要求1-15的其中一个显而易见理由启动IPR程序（在2018年5月9日之前，PTAB有权利从请求人提出的众多无效理由中选择部分理由启动IPR程序）。

但鉴于2018年5月9日“SAS”案最高法院的判决（最高法院判决确定PTAB不能挑选请求人提出的众多理由中的某些理由启动IPR程序，如果启动则应当就请求人提出的全部理由进行审查），PTAB决定对上述两个显而易见理由均启动审查。

复审中请求人再次提起无效的理由和证据如下：

Jakafi，Shilling，Concert Backgrounder，Rodgers公开的内容如前所述。

除此之外，请求人和专利权人均出具了多位专家的声明证词，其中包括请求人提供的包括Guengerich博士的声明。

对比可知，请求人在复审中涉及的证据与最初提起的请求中完全相同，没有增加新的证据，但是无效理由中有所区别，首先是撤回了以D4（Rosgders）提出的可预见性的理由，其次是还将无效理由的顺序进行了调整，将原来的Ground 3变为Ground 1，请求人在复审中提出的无效理由分别为：

经请求人证实且PTAB认定，上述的D1-D4均被PTAB属于公开出版物。

二、显而易见性分析

根据美国专利法35 U. S. C. 103（a）的规定，如果所要求保护的发明与现有技术之间的差异，以整体视之，在所要求保护的发明的有效申请日期之前，为所请发明之所属技术领域人员显而易见，则仍不能准予专利。PTAB称，显而易见性的问题是根据基本事实确定的，包括：（1）现有技术的范围和内容；（2）所要求保护的主题与现有技术之间的任何区别；（3）技术水平；（4）非显而易见的客观证据。

通常情况下，应当按照两个部分来确定一种新的化合物相对于特定的现有技术化合物而言是否显而易见。首先，需要确定本领域普通技术人员是否会选择主张的现有技术化合物作为先导化合物或起点，以进行进一步的开发。其次，分析是否有理由对先导化合物进行修饰以使所要求保护的化合物具有合理的成功预期。

（a）先导化合物

上述的先导化合物的定义为：现有技术中最有希望进行修饰以改善其某些活性并获得具有更好活性的化合物。即先导化合物是进行进一步开发的自然选择。非常重要的是，本领域普通技术人员是否会选择现有技术化合物作为先导化合物的分析是由该化合物相关性质的证据，包括积极效果、毒性等副作用或其它相关特征这些证据的指引。

在复审中，PTAB基于对全部完整记录的复审，确定请求人提出了大量证据支持本领域普通技术人员会选择鲁索替尼作为先导化合物的观点，正是先导化合物具有令人鼓舞的有用特性，激发了化学家制造结构相似的化合物。D4（Rodgers）明确声明了鲁索替尼及其对映异构体（D4权利要求1-3）。此外，D2（Shilling）指出，鲁索替尼是 JAK1/2酪氨酸激酶的有效的选择性抑制剂，并且是治疗骨髓纤维化的III期研究中同类药物中的第一个药物。

（b）制备要求保护的化合物/组合物的原因

请求人主张：D4（Rodgers）公开了鲁索替尼化合物和其对映异构体，并教导说其发明的化合物包括其中氢被氘同位素取代的化合物。根据D2（shilling）和D3（Concert Backgrounder）的教导，本领域的普通技术人员有动机去修饰D4（Rodgers）公开的鲁索替尼化合物以得到要求保护的主题。具体为：

D2（shilling）教导了氧化代谢几乎完全发生在鲁索替尼的环戊基Y2和Y3位。

D3（Concert backgrounder）中教导氘取代有可能产生具有改善的安全性、耐受性和功效的新化学实体，并且该技术可以基于已知功效和安全性的药物的氘化合物，这样可以解决临床验证的靶标问题。Concert Backgrounder还教导应选择具有“代谢热点”的化合物，并应在某些或所有这些代谢热点中进行氘代。在上述的教导下，本领域普通技术人员将有动机将Concert Backgrounder中公开的技术应用于鲁索替尼和/或D4（Rodgers）公开的“氘代鲁索替尼”（因为鲁索替尼是Rodgers中的一种要求保护的化合物），且D2（shilling）公开了鲁索替尼在体内代谢中具有公认的氧化代谢位点。此外，由于文献也表明这种氘代的类似物可以显示出优异的ADME特性，D2（shilling）和D3（Concert backgrounder）提供了动机来制备所列举的四个和八个氘代的鲁索替尼类似物和组合物。

此外，请求人还主张，这种动机是由以下事实支撑：鉴于现有技术的整体，“要求保护的化合物与现有技术的化合物具有足够紧密的关系……以产生期望”，并且新的化合物与未被修饰的化合物具有类似的性质。因此本领域普通技术人员会知晓氘取代的化合物保留了与其氢类似物的某些选择性和效能相当的性质。

同时，专利权人称，对鲁索替尼进行了氘代处理后，确实未发现在药物靶向选择性或效能上任何生物学上相关的差异。

PTAB的观点认为，大量证据支持了请求人的观点，即D4（Rodgers），D2（Shilling）和D3（Concert Backgrounder）的综合教导将为本领域普通技术人员提供坚决的理由由D2（Shilling）确定的D4（Rodgers）的鲁索替尼化合物代谢热点位置氘代，即使用D3（Concert Backgrounder）教导的方法取得D3（Concert Backgrounder）所披露的潜在好处，例如提高安全性、耐受性和功效。上述证据能够支持请求人的主张，即基于涉案专利中三种要求保护的化合物与现有技术化合物之间的结构相似性，存在制造氘代鲁索替尼化合物和组合物的动机。

尽管专利权人也主张，现有技术教导了鲁索替尼具有剂量限制的毒性副作用，而通过氘代来减慢其代谢，会加剧这种副作用（相反教导），因此本领域普通技术人员没有动机去用氘代修饰鲁索替尼。专利权人依靠其声明人Ortiz博士的类似陈述作证，以及列举了本领域技术人员担心会扰乱现有化合物有效地起作用，或其他的现有技术教导阻却普通技术人员将已知元素结合起来作为证据的一个案例，用来证明鲁索替尼的剂量依赖性毒性会阻止本领域普通技术人员尝试通过氘代改变代谢状况这一论点。但PTAB认为专利权人对此的证据不足以证明其主张，如上所述，PTAB坚持认为请求人已经非常有说服力地展示了本领域普通技术人员如何从D2（Shilling）了解到D4（Rodgers）的鲁索替尼化合物具有像D3（Concert Backgrounder）中的氘代的代谢热点，并且D3（Concert Backgrounder）教导了这种氘代具有改善这些化合物的安全性、耐受性和功效的潜力。

（c）对成功的合理预期

据请求人和Guengerich博士所述，从已知的鲁索替尼化合物合成所要求保护的八-和四-氘代的鲁索替尼类似物属于现有技术。另外，请求人还主张，熟练的技术人员能够预期这些类似物至少具有与鲁索替尼一样好的性能。除了Guengerich博士的证词外，请求人还从专利权人发表的一篇期刊文章评论中获得了对这一主张的支持。

请求人和Guengerich博士进一步认为，基于D2（Shilling）和D3（Concert Backgrounder），普通技术人员能够预期氘代鲁索替尼与鲁索替尼相比具有改善的新陈代谢稳定性。尤其是D2（Shilling）还教导了鲁索替尼的代谢在很大程度上限于环戊基环（Y2和Y3位），这将对熟练的技术人员给出建议，在这些位置氘代的鲁索替尼正是D3（Concert Backgrounder）公开的氘代的理想候选物。

特别地，D3（Concert Backgrounder）中还公开了用药物托西曲布进行氘代的例子，其中十二种类似物中的六种显示出改善的代谢稳定性。根据Guengerich博士的主张，本领域普通技术人员基于托西曲布已知的代谢途径，能够预期这六个类似物表现出增强的代谢稳定性。 Guengerich博士解释说，每个托西曲布的代谢产物都源自至少在化合物结构中一个已知位置的代谢。当该位置或热点完全被氘代时，代谢将发生改变。因此，Guengerich博士认为，D3（Concert Backgrounder）中公开的氘代策略在某种程度上是可以预测的。

并且，Guengerich博士解释说，D3（Concert Backgrounder）中公开了氘代显著降低了研发的风险、时间和费用，本领域的普通技术人员具有对成功的合理期望。这是由于生产已知药理活性化合物的氘代类似物的相对容易性和可预测性，这向本领域普通技术人员提出了对成功的合理预期。

综上，根据PTAB对完整案件记录的复审，发现大量证据支持请求人的主张，即D4，D2，D3的综合教导将为本领域普通技术人员提供合理的期望。如D2所述，并按照D3教授的方法，成功地在D4的鲁索替尼化合物的代谢热点处进行了氘代。考虑到与未氘代的鲁索替尼相比，期望这些鲁索替尼类似物可能显示出优越的ADME性能，就具有了这样做的动机。合理地期望这样做将成功地产生涉案专利的权利要求1-15的发明。

（d）次要考虑因素

专利权人还强调氘代后具有预料不到的技术效果：

专利权人断言，涉案专利中CTP-543（八氘代鲁索替尼）公开的一种特定的氘代鲁索替尼化合物表现出两个重要且在临床上有意义的意外优势。

首先，与现有技术的鲁索替尼相比，专利权人称CTP-543具有增加的治疗时间。更具体地说，专利权人指出，CTP-543具有通过长期保持安全和有效的药物水平，专利权人依此来证明其具有意想不到的临床益处的潜力；

第二，专利权人称，当给定剂量时，与现有技术鲁索替尼相比，CTP-543可表现出提高的临床响应，在专利权人的Ⅰ期临床研究中，施用鲁索替尼的个体表现出短的半衰期，而施用CTP-543的个体具有巨大的半衰期的提高。

但PTAB认为上述的提高仅是提高了一定程度的问题，并未达到令人惊讶的程度，不足以让本发明非显而易见。

除此之外，专利权人还声称了CTP-543在治疗斑秃方面的高效的效果是意想不到的，但其证据不足以使PTAB信服，PTAB认为这一效果仅仅只是“可能”很高效。

（e）关于显而易见性的结论

PTAB基于对上述论点和证据的分析，确定关于显而易见性的最终决定。特别是，PTAB已经充分考虑了非显而易见性的次要考虑因素，并赋予它们适当的权重以及所有格雷厄姆因素。

因此，基于大量证据，我们得出结论，与D4，D2，D3的结合相比，被挑战的涉案专利权利要求（1-15）显而易见，不具有专利性。

专利权人还对权利要求进行了修改，但修改后的权利要求仍被PTAB认为不具有专利性而被拒绝。

三、IPR无效决定

PTAB于2019年4月8日作出最终无效决定，涉案专利权利要求1-15（全部）不具有专利性。

四、上诉

专利权人后请求主管审查本案最终书面决定，但该请求被驳回。之后专利权人向美国联邦巡回上诉法院提起上诉，最终联邦巡回上诉法院认为专利权人的上诉理由不具有说服力，于2023年8月22日作出维持IPR2017-01256无效决定的判决。

结语

中国氘代药物相较于美国起步较晚，且在当前药物代谢研究较为全面的情况下，简单地以氘代化合物提高药效学/药代动力学性能的专利申请多在中国专利审查阶段授权难度较大，因此在中国氘代药物化合物的专利无效也尚未爆发。以中国专利申请号为201410058184.7（氘代喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物）的复审案例为例，专利授权过程中，基于现有化合物的氘代改进，审查部门更加关注于本领域技术人员是否存在动机在化合物的特定位置进行氘代以提高其药物动力学性质，当缺乏这一动机时，在特定位置氘代后取得了有益的技术效果，那么该氘代是具备创造性的。

反之，假设氘代鲁索替尼无效案发生在中国，D3（Concert backgrounder）还教导了应选择具有“代谢热点”的化合物，并应在某些或所有这些代谢热点中进行氘代，D2（shilling）公开了鲁索替尼在体内代谢中具有公认的氧化代谢位点，这些成功地提供了氘代特定位置的动机，在这种情况下，氘代药物的创造性获得认可仍需依靠是否取得了预料不到的技术效果。

中国与美国关于药物创造性的评判步骤和标准具有较大区别。尽管如此，针对氘代鲁索替尼专利无效案，无论是在美国还是在中国，基于现有技术的情况，其是否具备创造性的结论都极大可能是一致的。这也进一步对氘代药物的专利保护给出启示，在现有技术未公开代谢位点的情况下，氘代药物存在基于改善的药物动力学性质而具备创造性的可能性；而在现有技术公开了代谢位点的情况下，针对代谢位点进行氘代改进的氘代药物，如何发现并证明氘代药物“预料不到的技术效果”以使氘代药物具有可专利性，应成为专利申请中关注的重点。